三陰性乳腺癌細胞生長的關鍵機制揭示

2019-10-23 20:39:39 來源: 科技日報 作者: 趙漢斌
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  科技日報記者趙漢斌

記者23日從中科院昆明動物研究所獲悉,該所陳策實研究員帶領的腫瘤生物學學科組最近的一項研究,揭示了一種去泛素化酶部分通過穩定去泛素化蛋白,從而促進乳腺癌細胞生長的功能和機制。國際著名期刊《生物化學雜志》在線發表了這一研究成果。

陳策實學科組實驗師周忠梅介紹,KLF5是一種鋅指轉錄因子,在基底型三陰性乳腺癌中過表達,其信使核糖核酸和蛋白水平高表達與乳腺癌患者預后不良相關。學科組此前的多項研究表明,KLF5通過調控下游靶基因的轉錄,促進乳腺癌細胞的增殖、干性、存活、遷移、腫瘤生長和轉移,因此,KLF5是一個有潛力的治療靶點。但是從藥物研發的角度考慮,轉錄因子本身又不是一個理想的抗癌藥物的直接靶點,而KLF5上游的正向調節因子,尤其是酶,可能是三陰性乳腺癌更好的靶標。

學科組此前的研究表明KLF5還是一種不穩定的蛋白,可以在連接酶泛素化后,被蛋白酶體降解。KLF5泛素化是一個可逆的過程,可以被去泛素酶逆轉。研究人員此前確定了KLF5的兩種泛素分解酶,然而一直未被檢測到內源性的蛋白。雖然去泛素化酶BAP1促進乳腺癌細胞的生長和遷移,但在乳腺腫瘤中,BAP1和KLF5的表達水平是否相關尚不得而知。

在前期研究中,他們篩選發現USP3是KLF5一個新的去泛素化酶,敲低其表達,可導致KLF5蛋白表達下降和下游靶基因表達下降。正是USP3和KLF5蛋白在細胞核相互作用,減少了KLF5泛素化水平和降解速度。在功能上,抑制了這種分解酶的表達后,細胞增殖會受到抑制。學科組還進一步證明USP3部分通過穩定KLF5蛋白水平,可促進乳腺癌細胞增殖和腫瘤生長。這種蛋白在三陰性乳腺癌的表達和KLF5正相關,它們的高表達水平,預示著患者預后不良。

這項研究揭示了調控KLF5蛋白的一種新的正調控機制,也表明USP3可能是三陰性乳腺癌患者的一個治療靶點,因為USP3的缺失會抑制腫瘤生長,同時使乳腺癌細胞對化療藥物更加敏感。


USP3穩定KLF5蛋白促進乳腺癌。 (中科院昆明動物研究所供圖)


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責任編輯:陳可軒(實習)
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